Grand Theft Auto VI opowie historię Jasona Duvala i Lucii Caminos. Po nieudanym napadzie para zostaje uwikłana w przestępczy spisek obejmujący cały stan Leonida. Bohaterowie będą musieli polegać na sobie, aby przetrwać i znaleźć wyjście z coraz trudniejszej sytuacji.
Jason Duval wychował się w otoczeniu oszustów i przestępców. Próbował odciąć się od problemów młodości, wstępując do wojska, ale ostatecznie trafił do Leonida Keys, gdzie pracuje dla lokalnych przemytników narkotyków. Jason pragnie spokojniejszego życia, jednak znajomość z Lucią może całkowicie zmienić jego plany.
Lucia Caminos od najmłodszych lat była uczona walki przez ojca. Próba obrony rodziny doprowadziła ją do więzienia stanowego w Leonidzie. Po odzyskaniu wolności Lucia chce działać ostrożniej i zdobyć życie, o którym jej matka marzyła jeszcze w czasach, gdy rodzina mieszkała w Liberty City. Związek z Jasonem może być dla niej szansą na rozpoczęcie wszystkiego od nowa.
Cal Hampton jest przyjacielem Jasona i współpracownikiem Briana Hedera. Większość czasu spędza w domu, śledząc komunikację Straży Przybrzeżnej i przeglądając internet w poszukiwaniu informacji potwierdzających jego teorie spiskowe. Jason ma jednak większe ambicje niż pozostanie z Calem na uboczu.
Boobie Ike jest lokalną legendą Vice City. Zbudował interes obejmujący nieruchomości, klub ze striptizem i studio nagraniowe. Największą uwagę poświęca współpracy z Dre'Quanem Priestem i ich wytwórni Only Raw Records.
Dre'Quan Priest od początku chciał działać w branży muzycznej. Handel narkotykami traktował jako sposób na utrzymanie się, a nie życiowy cel. Po podpisaniu kontraktu z duetem Real Dimez zamierza wyprowadzić swoją działalność poza klub Boobiego i zdobyć pozycję na scenie muzycznej Vice City.
Real Dimez tworzą Bae-Luxe i Roxy, przyjaciółki znające się od czasów szkoły średniej. Rozpoznawalność zdobyły dzięki muzyce, mediom społecznościowym i wcześniejszej działalności przestępczej. Po kilku trudnych latach podpisały kontrakt z Only Raw Records i próbują ponownie osiągnąć sukces.
Raul Bautista jest doświadczonym rabusiem bankowym, który stale poszukuje ludzi gotowych podjąć wysokie ryzyko w zamian za duże pieniądze. Jego pewność siebie i skłonność do ryzykownych decyzji mogą jednak doprowadzić jego ekipę do poważnych problemów.
Brian Heder jest przemytnikiem działającym w Leonida Keys. Nadal prowadzi interesy z terenu swojej przystani, ale większość brudnej roboty zleca innym. Pozwala Jasonowi mieszkać bez opłat w jednej ze swoich nieruchomości, oczekując w zamian pomocy przy lokalnych wymuszeniach.
